חוקרים מאוניברסיטת דרום קליפורניה (USC) הודיעו על פיתוח סדרת תרכובות חדשניות המעכבות באופן סלקטיבי אנזים הקשור לדלקת מוחית בקרב נשאי הגֵן APOE4, הנחשב לגורם הסיכון הגנטי המשמעותי ביותר למחלת האלצהיימר. הממצאים, שפורסמו בכתב העת npj Drug Discovery מבית Nature, עשויים להוות בסיס לגישה טיפולית חדשה - כזו שאינה מתמקדת בהצטברויות חלבון האמילואיד, אלא במסלולי הדלקת במוח.
"הצלחנו לזהות תרכובות שפועלות באופן ממוקד על האנזים cPLA2, מבלי לשבש פעילות חיונית של אנזימים דומים," הסביר פרופ’ חוסיין יסין, מנהל מרכז הרפואה המותאמת למוח באוניברסיטת USC ומחבר בכיר של המחקר. לדבריו, "במודלים תאיים ובמודלים של בעלי חיים נצפתה ירידה מובהקת ברמת הפעילות של האנזים כבר בריכוזים נמוכים, מה שמעיד על עוצמת הפעולה והדיוק של התרכובות שפיתחנו."
התרכובת המובילה, שסומנה בשם BRI-50460, הראתה חדירה יעילה למחסום הדם-מוח (BBB) ופרופיל יציב של פעילות תרופתית. במחקר נמצא כי היא הפחיתה פעילות פתולוגית של cPLA2 בתאי מוח אנושיים שגודלו מתאי גזע, צמצמה תהליכי ניוון עצבי ומנעה איבוד קשרים סינפטיים.
ממסך המחשב למבחן בפועל
כדי להגיע לתרכובות המבטיחות, החוקרים השתמשו בגישה חישובית רחבת היקף שבחנה מיליארדי מולקולות פוטנציאליות. את הצעד הזה הוביל פרופ’ וסבולוד קטריטש מהמכללה למדעי האמנויות והמדעים של USC, שגיבש אלגוריתמים לסריקה ממוקדת של תרכובות בעלות פוטנציאל חדירה למוח ופעילות ביולוגית רלוונטית. בהמשך, נבדקו המועמדים המובילים במעבדתו של פרופ’ סטן לואי מבית הספר לרוקחות של USC, שניהל את ניסויי הפורמולציה והניסויים בבעלי חיים.
מבט קדימה
החוקרים מדגישים כי אף שהממצאים מעוררי תקווה, הדרך לאישור תרופה עדיין ארוכה. בשנים האחרונות גדל משמעותית מספר התרופות הנמצאות בפיתוח נגד אלצהיימר, כאשר כ־16% מהן מתמקדות כיום במסלולי הדלקת המוחית - יעד מחקרי מתפתח שמבטיח להרחיב את ההבנה של התהליכים המוקדמים במחלה.
"המטרה שלנו היא לבדוק האם טיפול ממוקד בדלקת יכול באמת לשנות את הסיכון לפתח אלצהיימר, בעיקר בקרב נשאי APOE4," מסכם יסין. "השלב הבא הוא לוודא שהשפעת התרכובות בטוחה, בת קיימא ומביאה לתועלת קלינית אמיתית בבני אדם."
החוקרים יסין, קטריטש ולואי הקימו יחד את חברת PeBRx, שתתמקד בהמשך בפיתוח מעכבי cPLA2 לקראת ניסויים קליניים בבני אדם.
0 תגובות